目前，人们普遍把抗生素用作为饲料添加剂和兽用药物广泛地应用于养殖生产及动物诊疗中。在1999年，抗生素类兽用药物约占所有兽药用量的70% 以上。而在中国，抗生素在养殖业中的应用开始于20世纪80 年代。有数据表明，中科院广州地球化学研究所应光国课题组报告了2013 年中国抗生素使用情况中兽用抗生素所占的比例为52%，并且在常见抗生素中，兽用抗生素所占的比例更是达到了84.3%。以上数据充分说明了目前我国兽用抗生素使用的广泛性和高比例特点。抗生素广泛应用于养猪业中，如多粘菌素是预防仔猪断奶后胃肠功能紊乱最常用的抗生素之一，在生猪生产中占很大比例。抗生素的使用，不仅在动物疾病的治疗和预防中起到很好的效果，还能提高动物饲料的转化率，促进养殖和生产。抗生素在小动物临床用药中使用比例较大，在医疗发达地区约占用药种类的三分之一，在一些医疗较为落后的地区抗生素使用比例甚至超过了一半以上。实际临床中，在治疗混合感染性疾病时，宠物医生经常通过联合用药，有效地治愈了临床上多种感染性疾病。

1.2   抗生素使用中存在问题

抗生素普遍存在滥用等现象。目前畜禽养殖业和水产养殖业中出现的疾病多为正常或应激状态下的细菌和病毒混合感染所致，抗生素治疗仍然是首选方案。为了提高生产效率，很多养殖户在养殖过程中添加了大量抗生素，从而预防并控制疾病出现。在实际情况中，盲目使用抗生素不仅增加了疫病的防控难度，还使治疗成本变高，从而导致我国畜产品的出口受到了不同程度影响，最终造成了经济效益损失。

部分兽用抗生素对动物的健康造成了不同方面的负面影响。A Tauro 等审查了2004～2017 年四家兽医转诊医院的医疗记录，26 只犬被诊断为甲硝唑毒性，并发现甲硝唑导致狗神经毒性的剂量远低于之前报道的剂量。推测随着抗生素药物的大量应用，一些药物即使较少剂量也能使动物出现严重的不良反应。还有研究表明使用抗生素能够改变机体肠道微生态平衡， 从而导致抗生素相关性腹泻（AAD）以及其他疾病。

抗生素的使用可能促进了抗生素抗性细菌的产生。目前，抗生素研发速度远远落后于耐药菌进化速率，抗药性超级细菌的出现以及治疗人类和动物疾病的新抗生素的缺乏成为全球性的问题。UmedaK 等从151 只狗和182 只猫中通过收集粪便样品或直肠拭子筛选耐药细菌的存在，该研究发现在伴侣动物中存在几种类型的头孢菌素抗性肠杆菌科的分布。近几年，人医临床中环丙沙星抗性弯曲杆菌感染的发病率有所增加。LaLonde - Paul D 等在2014 年5 月至12 月期间从德克萨斯州收集了185 只狗的粪便样品，发现弯曲杆菌感染率高达45.4%，对环丙沙星和萘啶酸具有耐药性。以上数据充分显示了抗生素在畜禽养殖和兽医临床中存在诸多使用不规范特点和细菌耐药性的增加。兽用抗生素的使用对生态环境带来负面影响。抗生素抗性基因（Antibioticresistence genes，ARGs）和抗生素抗性细菌可通过水，食物链或空气传播给人类，对生态环境和人类健康构成巨大威胁。有研究表明，空肠弯曲杆菌感染犬的粪便是人畜共患传染源。有研究表示伴侣动物如犬和猫可能在来自人类来源和其他来源的抗微生物抗性细菌的循环中发挥了桥接作用。同时Wang N 等研究发现江苏省家禽粪便和牛粪施肥对土壤中ARGs 的污染较为严重。磺胺类（Sulfonamides, SAs）药物被广泛用作牲畜和家禽养殖中的饲料添加剂，Jinrong Qiu 等发现4 种SAs药物在畜禽养殖中的使用可导致粪便中大量SAs 队环境造成持续性污染。

抗生素的使用是一把双刃剑，国家需要制定严格的法律对抗生素的使用进行监管。在控制抗生素使用上欧洲走在了世界的前列，欧洲自2006 年起全面禁止所有抗生素在养殖中被用作生长饲料添加剂来使用。世界卫生组织（WHO）于2014年提出《控制细菌耐药全球行动计划》以应对ARGs 的威胁得到了多个国家的响应。美国在2015 发布了《抗击耐药细菌的国家行动计划》，在2017 年逐步禁止通过使用抗生素来促进畜禽养殖生产。

2015 年9 月1 日，农业农村部发布第2292 号公告，表明在食品动物中停止使用洛美沙星、培氟沙星、氧氟沙星和诺氟沙星4 种兽药的决定，指出这些兽用药对养殖业和人体健康存在潜在风险。2016年，中国计生委、发改委等14 个部门联合印发了《遏制细菌耐药国家行动计划（2016-2020 年）》，从国家层面多个领域出发，要有效遏制细菌耐药。对此，有研究人员提出应该从三个方面进行监管，一要从源头上控制ARGs 污染，建立兽药监管制度规范用药；二要从登记环节规避污染，制定兽用抗生素环境风险评估导则；三要从末端消除污染，加强粪便及污水中抗生素便的处置与管理。

2.2   益生菌的应用现状

WTO定义益生菌为一种通过摄取足够的量，对宿主的身体健康能发挥有益作用的活的微生物。鉴于益生菌可通过各种机制促进机体健康，因此被广泛的应用于畜牧养殖、水产养殖、生物临床等多个领域，并且取得了良好的效果。近几年，益生菌制剂成为替代抗生素的新型手段。

2.2.1   益生菌在畜牧及水产养殖上的应用

消化道相关疾病是临床常见疾病，该病能否有效预防和治疗是实际医疗保健中优先考虑的问题。越来越多的临床数据证明益生菌能够不同程度的预防和治疗消化道疾病。益生菌可通过提供肠道屏障，恢复肠道微生物群落以及其他可能的作用机制来预防AAD。如今，肠道微生物菌群失衡在许多疾病的发病机理中起到不同程度的作用，已经获得了无可争议的证据。在炎症性肠病的治疗中，常规治疗效果经常不理想并且不良反应较多，益生菌治疗作用的发现无疑给炎症性肠病临床治疗带来希望。A B Blake 等将34 只患有炎症性肠炎的狗随机分组分别接受抗生素（泼尼松）疗法和益生菌疗法，使用内窥镜活组织检查法对组织切片进行荧光原位杂交进行评估，证明益生菌可能对粘膜稳态具有有益作用。急性腹泻很少对宠物健康造成风险，但是研究人员依然致力于开发出新的方式以减缓腹泻造成的不良症状。R. L.Kelley 等通过研究证明犬源益生菌双歧杆菌菌株AHC7 可以治疗犬急性腹泻，且在德国牧羊犬和拉布拉多猎犬中观察到双歧杆菌AHC7 对易患胃肠道疾病的狗有潜在的健康益处。Anna-Lena Ziese 等评估益生菌治疗是否对急性出血性腹泻综合征犬中肠道微生物及产气荚膜梭菌丰度产生影响，试验结果显示益生菌治疗组第3天恢复，而抗生素治疗组第4天恢复，与抗生素治疗的狗相比，益生菌治疗组的狗表现了微生态菌群加速正常化的现象，并且肠毒素的丰度也显著降低。Falah F 等证明发酵乳杆菌菌株可以作为新的候选益生菌以控制胃肠道感染疾病。国外临床数据显示，鼠李糖乳杆菌能够增加动物胃肠动力。Chandrasekharan B 等证明共生鼠李糖乳杆菌对小鼠的肠神经系统和胃肠运动均有不同程度的影响。

有证据表明益生菌可以预防或治疗过敏性疾病，包括特应性皮炎。肠道微生物菌群在特异性皮炎诱发免疫抑制的发病机制中起重要作用。Levkovich等的一项研究显示罗伊氏乳杆菌能通过增加小鼠的皮脂细胞从而增强真皮层厚度增加，使其表现出更厚，更光泽的皮毛。在另一项啮齿动物研究中，Horii 等报道在大鼠中口服补充短乳杆菌SBC8803能够促进肠嗜铬细胞释放5-羟色胺，激活副交感神经通路使皮肤动脉交感神经张力并增强皮肤血流，可能是通过以上数据和报告显示，益生菌在预防和调控皮肤性疾病中具有良好效果和应用前景。

临床研究显示，益生菌可以有效预防，治疗或缓解一些口腔疾病，如口臭和牙周炎，并可以减少龋齿的形成、降低口腔内有害细菌的浓度。BidossiA 等评估了S. salivarius 24SMB 和S. oralis 89a 干扰典型上呼吸道病原体生物膜的能力，发现这两株菌能够用于治疗和预防上呼吸道感染。

益生菌还被证明在骨科疾病上有应用价值，具有抗炎潜能的益生菌可诱导产生免疫抑制细胞因子，激活调节T淋巴细胞群，减少破骨细胞的形成，从而保护骨完整性。有数据显示瑞士乳杆菌（LBK-16H）牛奶发酵产品能够促进小鼠成骨细胞中的成骨细胞骨形成以及细胞内钙积累。此外，瑞士乳杆菌发酵乳被证明还能通过减少骨转换和增加卵巢切除大鼠的骨密度来预防骨质流失。长双歧杆菌发酵的西兰花可以诱导喂食富含脂质饮食的大鼠中抗破骨细胞的生成。罗伊氏乳杆菌ATCC 6475 能够抑制局部和骨髓切除小鼠中促炎和促破骨细胞生成细胞因子的表达。鼠李糖乳杆菌能够减少局部和全身炎症并影响肠道屏障功能，从而保护雌性类固醇缺乏的C57BL6/J 小鼠免于骨质流失。以上报道充分显示，益生菌在调节骨科疾病中也有一定的作用和应用前景。此外，益生菌还能够调理动物的机体代谢。一些报道表明，草酸分解菌能够通过降低肠道中的草酸含量，有效地预防草酸钙结石的形成。长双歧杆菌和短双歧杆菌混合物能够改善胰岛素信号并降低大鼠脂肪组织中的炎症反应。有研究显示，益生菌能够显著降低孕妇妊娠期间的血糖浓度，改善胰岛素敏感性。

3   展望

抗生素的广泛应用极大的增强了动物的生产性能和疾病治疗效果，但是不恰当使用抗生素给动物及人类健康、环境生态、公共卫生带来了诸多不良影响。近些年，益生菌及其代谢产物作为目前最具开发潜力的微生态制剂成为一种可持续发展的潜在替代方案。目前非处方益生菌的质量控制没有严格管制，说明书和实际情况存在不同程度的不符现象。因此，益生菌及其附属产品真正进入兽医临床治疗还有很多工作要做，比如益生菌的安全性，规模性生产等问题需要得到控制。另外，精准医疗是未来医学的方向，益生菌开发也不例外，利用高通量测序和现代基因编辑技术研究开发针对动物某种疾病的靶向益生菌更是未来动物益生菌开发的热点，重点同时也是难点。因此益生菌制剂取代部分抗生素在临床应用、生产研究中具有广阔的发展前景与潜能。

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